دانشمندان نقشه ای از شبکه های ژنتیکی کنترل کننده ی تمایز سلول های T نظارتی را تهیه کردند

اول  اکتبر 2020- برخلاف بیشتر سلول هایT ، که پاسخ های ایمنی را در برابر مولکول های خارجی آغاز می کنند، سلول های T نظارتی حافظان صلح سیستم ایمنی بدن انسان هستند و واکنش های التهابی را در صورت عدم نیاز کاهش می دهند. اکنون، محققان موسسات Gladstone، با همکاری دانشمندان دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو (UCSF) و دانشگاه فنی مونیخ(TUM) ، نقشه ای از شبکه های ژن هایی را که به تمایز سلول های T نظارتی از سلول های T دیگر کمک می کنند، تهیه کرده اند. یافته های آنها می تواند به ایمونوتراپی هایی منجر شود که عملکرد سلول های T نظارتی را تقویت یا تضعیف می کنند.

پرفسور الکس مارسون، نویسنده ارشد این مطالعه و مدیر موسسه ایمونولوژی ژنومیک Gladstone-UCSF، گفت: کنار هم قرار دادن شبکه های ژنتیکی کنترل کننده ی بیولوژی سلول های T نظارتی، اولین قدم در جهت یافتن اهداف دارویی است که عملکرد این سلول ها را برای درمان سرطان و بیماری های خودایمنی تغییر می دهد.

تمام سلولهای T به این دلیل سلول T نامیده می شوند که در غده تیموس رشد می کنند، دارای گیرنده های مشابهی در سطح خود هستند و در پاسخهای ایمنی که ویروسها، باکتریها و برخی سلولهای سرطانی را از بین می برند، شرکت دارند. اما سلولهای T نظارتی یاregulatory T cells ، عملکرد متمایزی دارند و به عنوان یک ترمز برای سرکوب سلولهایT دیگر عمل می کنند تا واکنشهای ایمنی را کنترل کرده و اجازه ندهند که از حد خود خارج شوند. مطالعات انجام شده بر روی موش ها نشان می دهد که افزایش تعداد سلول های T نظارتی - و بنابراین ایجاد "ترمز" های قوی تر روی سیستم ایمنی بدن - ممکن است به فرو نشاندن علائم بیماری های خود ایمنی کمک کند. از طرف دیگر، گمان نمی رود که مهار سلولهایT  نظارتی یا برداشتن این ترمزهای مولکولی، به مبارزه ی بهتر سیستم ایمنی، با سرطان کمک کند.

روشهای درمانی که باعث افزایش جمعیت سلولهای T نظارتی می شوند - با از بین بردن این سلولها در بدن بیماران، سپس تکثیر آنها و تزریق مجدد آنها - در حال حاضر در افراد مبتلا به بیماری خود ایمنی از جمله دیابت نوع 1 و دریافت کنندگان پیوند اعضا در حال آزمایش است. با این حال، تاکنون چنین درمانهایی عموماً در تغییر عملکرد سلولهای ایمنی دخیل نبوده اند.

دکتر Kathrin Schumann، نویسنده همکار و مسئول این مقاله و دانشجوی سابق فوق دکتری  UCSF، که هم اکنون استادیار دانشگاه فنی مونیخ است، گفت: بیشتر دانش قبلی ما در مورد سلول هایT  نظارتی از مدل های موش بوده است، ما می خواستیم سلولهای T نظارتی انسان را از نظر ژنتیکی کالبد شکافی کنیم تا درک کنیم که چگونه آنها کنترل می شوند و چگونه می توانیم آنها را دستکاری کنیم. هنگامی که عملکرد هر ژن را درک کنیم، می توانیم این سلول ها را برای درمان بیماریها ویرایش کنیم.

در مطالعه ی جدید که در ژورنالNature Immunology ، منتشر شده است، دکتر مارسون ، دکتر شومان و همكاران آنها از فن آوری ویرایش ژن مبتنی برCRISPR ، برای تغییر سلولهایT نظارتی استفاده كردند و 40 عامل مختلف رونویسی را به طور انتخابی حذف کردند. این 40 عامل رونویسی - ژنهای اصلی که فعال سازی ژنهای دیگر را کنترل می کنند – به این دلیل انتخاب شدند که در اطلاعات منتشر شده ی قبلی اشاره شده بود که آنها ممکن است عملکردهای خاصی را در سلولهای Tنظارتی در مقایسه با سلولهایT دیگر انجام دهند.

سپس محققان بر روی 10 فاکتور رونویسی که بیشترین تأثیر را در این غربالگری اولیه داشتند، متمرکز شدند و ده ها هزار ژن را جستجو کردند تا ببینند کدام یک در سلولهای تغییر یافته روشن یا خاموش هستند. در مجموع، آنها این تجزیه و تحلیل را بر روی 54424 سلولT نظارتی منفرد انجام دادند.

با تجزیه و تحلیل این زیرمجموعه از ژن های فعال شده یا ساکت شده توسط این 10 عامل اصلی رونویسی، تیم تحقیقاتی شبکه های گسترده ای از برنامه های ژنتیکی دخیل در زیست شناسی سلول های نظارتیT را در کنار هم قرار داد. برجسته ترین نتیجه از میان نتایج این مطالعه، تاثیر شدید فاکتور رونویسی HIVEP2 بر عملکرد سلول T نظارتی بود، و جالب توجه اینست که تاکنون بر روی فاکتور رونویسی  HIVEP2، مطالعات کمی انجام شده است. در مطالعات پیگیری بر روی موش ها، دانشمندان دریافتند که حذف ژنHIVEP2 ، باعث کاهش توانایی سلول هایT نظارتی در مهار التهاب می شود.

سیید راجو، نویسنده ی اول این مقاله و زیست شناس محاسباتی سابق UCSF که اکنون دانشجوی انستیتوی Broad در MIT، هاروارد است ، گفت: این یک کشف قابل توجه است، زیرا به نقش این ژن قبلاً هرگز در بیولوژی سلولهای Tنظارتی اشاره ای نشده بود.

این تیم همچنین اظهار داشت که مطالعه آنها اثبات یک اصل است که ترکیب ویرایش ژنی CRISPR و تجزیه و تحلیل سلولهای ویرایش شده به صورت جداگانه می تواند در مطالعه ی ژنتیکی زیست شناسی انسان و بیماری های انسانی موثر باشد.

دکتر مارسون می گوید: اکنون، ما می توانیم از نظر تئوری هر سلول تخصصی را از بدن خارج کرده و ژنهای جداگانه ای را در آن حذف کرده و عواقب آن را بر سلول با جزئیات بسیار دقیق تر از گذشته بررسی کنیم. این روش ما را قادر می سازد که سلولهای انسانی خارج شده از بدن را به صورت یک سیستم تجربی قابل کالبد شکافی، بررسی نماییم.

منبع:

Schumann, K., et al. (2020) Functional CRISPR dissection of gene networks controlling human regulatory T cell identity. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-020-0784-4.

https://www.news-medical.net/news/20201001/Scientists-map-genetic-networks-that-control-the-biology-of-regulatory-T-cells.aspx